ISS Vanguard est un jeu de société de campagne coopératif pour 1 à 4 joueurs. Il plongera les joueurs directement dans une aventure épique de science-fiction, puisqu'ils incarneront 4 sections (sécurité, reconnaissance, science, ingénierie) à bord du premier vaisseau humain ayant le potentiel d'atteindre l'espace. La campagne présentera l'histoire unique écrite par Krzysztof Piskorski (Tainted Grail), pleine de choix de joueurs difficiles, de rebondissements et d'intrigues à embranchements. Le jeu comprend plus de 100 membres d'équipage différents, chacun avec des caractéristiques uniques.

Une session de jeu vous guide à travers une phase de gestion du navire (à l'aide d'un grand classeur avec des pochettes imprimées) dans laquelle vous choisissez la destination de votre navire, puis recherchez des technologies, produisez de l'équipement, recrutez des membres d'équipage et résolvez des situations, puis commencez une phase d'exploration planétaire. Au cours de cette phase d'exploration planétaire, vous procéderez à une procédure d'atterrissage audacieuse avec votre atterrisseur, explorerez la planète à la recherche d'informations ou de ressources, en combattant un barrage de menaces ainsi qu'un chronomètre d'épuisement des fournitures avant de devoir retourner à l'atterrisseur pour décoller vers l'ISS Vanguard. Ce qui suit est le reste de la phase de gestion du navire, qui vous guide à travers le déchargement des découvertes et des ressources du Lander, la guérison ou la commémoration des membres d'équipage, le démontage du plateau de jeu et l'enregistrement des modifications apportées à la planète sur laquelle vous venez de mener votre exploration planétaire, préservant ainsi son statut lorsque vous voudrez ou devrez y retourner.

La phase de gestion des navires permet aux joueurs de prendre des décisions stratégiques quant à leurs ressources et à leur chemin à parcourir dans la galaxie inconnue, à la recherche du mystère encodé dans l'ADN humain. L'exploration planétaire met l'accent sur la tactique, alors que les joueurs décident des cartes, des dés, des membres d'équipage et de l'équipement à apporter pour effectuer les tests de dés sur les lieux d'intérêt de la planète. Les joueurs décident également quels atterrisseurs spécialisés ils souhaitent utiliser et comment équiper leur atterrisseur pour la descente périlleuse dans l'atmosphère de la planète choisie (ou son absence). Tout au long du jeu, le système narratif s'appuie sur un réseau de journaux de mission structurés et liés, souvent des extraits d'entrées de journal ou de dialogue, pour fournir des choix de jeu et des informations sur le scénario ainsi que pour suivre la progression dans l'univers.