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Messine 1347 se déroule lors de l'introduction de l'épidémie de peste (alias la « peste noire ») et de la propagation de son infection à travers la ville. Au cours de cette période, les navires marchands livrant des produits de luxe en Europe ont provoqué dans ces pays une épidémie sans précédent – et l'une des premières villes touchées a été Messine, en Italie.
Dans le jeu, les joueurs incarnent d'importantes familles messines qui quittent la ville et s'installent à la campagne par peur d'être infectés par la peste. Ce faisant, ils se concentrent sur le sauvetage des autres habitants et aident à lutter contre la peste dans la ville. Ils doivent également s'efforcer de prospérer dans leur résidence de campagne, où ils hébergent temporairement les résidents secourus. Ils y attendent tous que l'épidémie se calme, puis retournent à Messine pour prendre le relais et dominer certains quartiers de la ville.
